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2023 WCLC | 中國生物制藥安羅替尼和貝莫蘇拜單抗展現中國創新力量
發布時間：2023-09-12
2023年世界肺癌大會（WCLC）于當地時間9月9-12日在新加坡召開，來自全球上百個國家的專業人士參會，共同探討肺癌和胸部腫瘤最前沿治療進展。期間，中國生物制藥旗下核心企業正大天晴藥業集團1類創新藥安羅替尼（小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑）和貝莫蘇拜單抗（Benmelstobart，TQB2450，PD-L1抑制劑）多項臨床研究成果入選口頭報告、壁報，在世界舞臺展現中國創新力量。
改善長期生存
廣泛期小細胞肺癌一線治療新曙光
貝莫蘇拜單抗
貝莫蘇拜單抗是正大天晴研發的全新序列的創新抗PD-L1人源化單克隆抗體，可阻止PD-L1與T細胞表面的PD-1和B7.1受體結合，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。貝莫蘇拜單抗上市申請已于2023年1月遞交國家藥品監督管理局并獲得受理，目前正在評審中，申報的適應癥為聯合安羅替尼和依托泊苷及卡鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌。
小細胞肺癌(SCLC)是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，呈現轉移早、擴散快等特征，因此大部分患者在就診時已達廣泛期，5年生存率不足10%。近年來，隨著免疫治療的出現，廣泛期小細胞肺癌一線治療有所改善，但免疫聯合化療的治療模式僅顯示出2-4個月的OS獲益，改善長期生存仍然是臨床亟待解決的問題。既往的臨床前研究結果提示，有限的生存獲益可能歸因于小細胞肺癌復雜的腫瘤微環境，主要表現為免疫抑制、高血管生成及血管化。基于此，預期免疫聯合抗血管生成治療結合標準化療將有可能產生更為優異的效果。
在一項隨機、雙盲、平行對照、多中心III期的ETER701研究臨床中，既往未經系統治療的ES-SCLC患者 1:1:1 隨機分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、接受安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、接受安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。主要終點為獨立影像評估委員會(IRC)評估的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS），次要終點包括研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）及安全性等。
圖1 研究設計
主要終點中，兩組人群中IRC評估的中位PFS存在顯著差異，且為歷史最高值，分別為6.93m vs 4.21m，HR=0.32(95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。
圖2 ITT人群PFS
IRC評估的中位OS亦有較為顯著的差異，遠高于既往研究，為歷史最高值，分別為19.32m vs 11.89m，HR=0.61(95%Cl 0.46-0.79); p=0.0002。
圖3 ITT人群OS
次要終點中兩組ORR對比為81.3% vs 66.8%，中位DoR遠高于對照組，為5.75m vs 3.09m，HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。
圖4 ITT人群DoR
在安全性方面，貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼及化療的四藥聯合組三級及以上TRAEs發生率為93.1%（vs 87.0%），任意級別irAEs發生率為42.7%（vs 19.1%），整體安全可耐受。
重拾生存機會
晚期非小細胞肺癌患者治療新希望
9月12日，ALTER-L038研究的Leading PI江蘇省腫瘤醫院馮繼峰教授和本屆大會Mini Oral匯報人史美祺教授發布貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼治療EGFR TKI 治療失敗的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌II期研究（ALTER-L038）結果，有望通過去化療的免疫+抗血管生成藥物的模式，高效低毒地挽救EGFR TKI治療失敗的NSCLC患者。
EGFR-TKI作為攜帶EGFR突變的晚期非小細胞肺癌肺癌患者的標準治療方案，目前國內已批準一代到三代多個EGFR-TKI靶向藥，約有30%-60%患者經靶向治療后發生EGFR TKI耐藥2,3,4,5。
多項基礎研究發現，抗血管生成藥物具有促使腫瘤血管正常化及重塑、減輕免疫抑制狀態等作用，通過與免疫檢查點抑制劑聯合使用，可以達到改善免疫微環境、促進血管重塑、增加免疫效應細胞浸潤、增強免疫效應細胞活化等作用，從而進一步提高抗腫瘤療效6。綜上所述，對于發生EGFR TKI治療后耐藥的NSCLC患者，免疫聯合抗血管生成治療有可能顯示一定的疾病緩解、延長無進展生存期和總生存期, 可能成為克服耐藥的新選擇。
2021 ELCC大會上，leading PI馮繼鋒教授曾報告過ALTER-L038研究I期結果：貝莫蘇拜單抗固定劑量（1200mg）聯合安羅替尼3+3劑量爬坡設計的I期臨床研究，共納入9例晚期 NSCLC患者，主要研究終點是最大耐受劑量（MTD）和初步療效7。數據顯示，安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗治療EGFR 陽性且EGFR TKI治療失敗的晚期NSCLC患者的推薦劑量為12mg QD，隨訪7.8個月觀察到潛在的療效獲益（中位PFS 9.1個月），安全性可耐受，這些關鍵成果為本次II期臨床研究奠定堅實的基礎。
在ALTER-L038研究I期劑量爬坡成功的基礎上，開展了一項單臂、多中心II期的臨床研究，共納入55例晚期EGFR突變陽性且EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC患者，研究主要終點是PFS、次要終點是ORR、DCR、OS和安全性。截止到2023年5月31日，中位隨訪12個月，主要終點中位PFS（mPFS）達到8.97個月。次要終點中位OS達到28.9個月，ORR 25.3%、DCR 87.3%、中位DoR 25.1個月。此外目前尚有十多位患者的治療仍在進行中。
安全性方面，治療常見的相關不良反應（TRAE）中，高血壓發生率為41.8%、手足綜合征發生率為36.4%、蛋白尿發生率為16.4%。治療期間，三級以上TRAEs發生率為23.6%，整體毒副反應可控、可耐受，無嚴重不良事件發生8。
本次ALTER-L038研究結果更新，填補了EGFR 陽性且EGFR TKI耐藥晚期NSCLC患者“去化療理念下抗血管+免疫療法”治療模式的空白，有望改善EGFR TKI治療失敗困境。同時，此研究是chemo-free模式，為不愿接受化療的患者提供了一種新的治療選擇。
近年來，正大天晴在肺癌領域持續探索創新，在2023 WCLC大會上展示了17項安羅替尼在非小細胞肺癌、小細胞肺癌和基礎研究領域的研究壁報，深入探索安羅替尼臨床應用的可能性。正大天晴將繼續深耕肺癌領域，打破治療困境，填補臨床空白。同時繼續進行安羅替尼與貝莫蘇拜單抗的更多探索和布局，助力肺癌患者的治療與改善生存，為全球肺癌患者帶來福音。
參考文獻：
1.Y Cheng, et al. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial. 2023 WCLC OA01.03.
2.Nagano T,et al. Cells. 2018 Nov 15;7(11)212.
3.Arulananda S., Do H., Musafer A., Mitchell P., Dobrovic A., John T. J Thorac Oncol. 2017;12:1728–1732.
4.Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88.
5.Marcoux N., Gettinger S.N., O’Kane G. J Clin Oncol. 2019;37:278–285
7.J. Feng, et al. 2021 ELCC 150P.
8.Meiqi Shi,et al. A phase I/II study of TQB2450 (Benmelstobart), a PD-L1 mAb, plus anlotinib in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFR TKI therapies: Phase II results update. 2023 WCLC