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艾貝格司亭α全球III期注冊(cè)研究之GC-627-04研究數(shù)據(jù)公布
發(fā)布時(shí)間：2023-12-19
艾貝格司亭α（億立舒®）是一種新型長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），是全球首個(gè)第三代長(zhǎng)效G-CSF創(chuàng)新藥。此前，中國(guó)生物制藥與億一生物簽訂商業(yè)化合作協(xié)議，獲得億立舒在中國(guó)境內(nèi)的所有知識(shí)產(chǎn)權(quán)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。2023年5月9日，艾貝格司亭α成功獲得CDE批準(zhǔn)在中國(guó)上市。2023年11月16日，艾貝格司亭α成功獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。
圖1. 文章在線(xiàn)發(fā)表于Supportive Care in Cancer雜志
研究背景
化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）會(huì)增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致化療藥物的減量或給藥延遲，嚴(yán)重者甚至危及患者生命。
因此，預(yù)防CIN的發(fā)生是保證足劑量化療的重要方面。NCCN等指南建議對(duì)于FN高風(fēng)險(xiǎn)患者（>20%）和FN中風(fēng)險(xiǎn)（10%-20%）伴危險(xiǎn)因素的患者預(yù)防性給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）。
艾貝格司亭α（Efbemalenograstim alfa，研發(fā)代號(hào)F-627）是一種新型的長(zhǎng)效雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，其預(yù)防CIN的效力已在臨床前和II期臨床研究中得到初步證實(shí)。在II期研究中，艾貝格司亭α在降低嚴(yán)重（4級(jí)）中性粒細(xì)胞減少癥的平均持續(xù)時(shí)間（DSN）方面，非劣效于培非格司亭和非格司亭。本研究（NCT02872103）是艾貝格司亭α第一個(gè)關(guān)鍵性III期研究，旨在評(píng)估艾貝格司亭α用于降低接受骨髓抑制性化療的乳腺癌患者FN風(fēng)險(xiǎn)的有效性和安全性。
研究設(shè)計(jì)
本研究為全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，由加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院（UCLA School of Medicine）的John Glaspy作為主要研究者，在全球16個(gè)中心進(jìn)行。接受4個(gè)周期TA方案（75 mg/m2紫杉醇/多西他賽+ 60 mg/m2多柔比星）的II-IV期乳腺癌患者，以2:1的比例（按國(guó)家/地區(qū)分層）隨機(jī)分配到艾貝格司亭α組或安慰劑組，在第一個(gè)周期化療給藥后約24小時(shí)皮下注射20 mg艾貝格司亭α或安慰劑，之后的化療周期所有的受試者均給予艾貝格司亭α。主要有效性終點(diǎn)為首個(gè)化療周期內(nèi)觀(guān)察到4級(jí)（重度）中性粒細(xì)胞減少癥（ANC<0.5×109/L）的持續(xù)時(shí)間。
研究結(jié)果
圖2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
圖3. 第1周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(ANC < 0.5×109/L)的持續(xù)時(shí)間（天數(shù)）
表1. 第1周期次要有效性指標(biāo)分析
次要終點(diǎn)方面，艾貝格司亭α組和安慰劑組在第1周期的FN發(fā)生率分別為4.8%和25.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾貝格司亭α組在第1周期的抗生素使用率為10.8%，遠(yuǎn)低于安慰劑組（33.3%）（表1）。此外，與安慰劑組相比，艾貝格司亭α組第1周期的3級(jí)和2級(jí)中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間顯著縮短（表1）。
尤其值得注意的是，艾貝格司亭α組在第1周期的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）最低點(diǎn)及其恢復(fù)時(shí)間方面表現(xiàn)更佳。在第1周期中，艾貝格司亭α組和安慰劑組分別在第8天和第10天達(dá)到ANC最低點(diǎn)，ANC最低點(diǎn)的平均中性粒細(xì)胞數(shù)分別為0.7×109/L和0.2×109/L，兩組的比率為3.4（95%CI：2.0, 5.6）（圖4）。而且，在艾貝格司亭α組受試者中觀(guān)察到更快的ANC恢復(fù)，與安慰劑組從ANC最低點(diǎn)恢復(fù)至2×109/L需要4.1天相比，艾貝格司亭α組的恢復(fù)時(shí)間為2.1天，平均差異為 2.0 天（圖4）。
圖4. 第一周期的平均中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
安全性方面，骨痛是與G-CSF相關(guān)的主要不良事件，在艾貝格司亭α組和安慰劑組中分別報(bào)告了7.2%和10.3%的受試者發(fā)生了骨痛。所有骨痛均為輕度至中度（表2）。除了來(lái)自于化療方案的不良事件（例如惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、疲勞等），本研究未報(bào)告其他被認(rèn)為可能歸因于G-CSF及其衍生物的不良事件（如脾破裂、鐮狀細(xì)胞性貧血伴危象、急性呼吸窘迫綜合征等）。
表2. 第1周期主要不良反應(yīng)總結(jié)
結(jié)語(yǔ)
總體而言，該研究表明了艾貝格司亭α能夠顯著降低化療相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，縮短嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間，其療效確切，安全性可耐受。作為新型的長(zhǎng)效G-CSF-Fc融合蛋白，艾貝格司亭α有望成為接受骨髓抑制性化療患者預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的有效武器，為腫瘤患者完成足劑量、足療程化療保駕護(hù)航。
參考文獻(xiàn)：
Glaspy J, Bondarenko I, Burdaeva O, et al. Efbemalenograstim alfa, an Fc fusion protein, long-acting granulocyte-colony stimulating factor for reducing the risk of febrile neutropenia following chemotherapy: results of a phase III trial[J]. Supportive Care in Cancer, (2024) 32:34. https://doi.org/10.1007/s00520-023-08176-6.