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攻克昔日“不可成藥”靶點！中國生物制藥今年第四款1類新藥KRAS G12C靶向藥獲批
發布時間：2024-11-11
晚期非小細胞肺癌患者迎來又一重磅靶向藥物。11月8日，國家藥監局官網顯示，中國生物制藥聯合開發的KRAS G12C抑制劑格索雷塞片（商品名：安方寧）獲批準上市，適用于治療至少接受過一種系統性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是中國生物制藥今年獲批的第四款1類創新藥。隨著格索雷塞獲批，中國生物制藥肺癌領域創新藥陣營再上“新”，創新藥數量達到6個。
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攻克“不可成藥”靶點，格索雷塞重塑KRAS G12C突變治療格局
肺癌是全球第一大癌種。國家癌癥中心發布的數據顯示，2022年中國肺癌新發病例達106萬人，是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%[1]。
KRAS突變是非小細胞肺癌中除EGFR之外最常見的驅動基因突變，G12C又是KRAS突變中發生率最高的亞型[2,3]。該人群在現有非靶向治療方案中的獲益有限，存在明確未被滿足的臨床需求。
受KRAS蛋白結合點不明顯、蛋白結構近似球形等因素影響，KRAS一度被認為是最難攻克的“不可成藥”靶點，是肺癌治療中的“老大難”。
格索雷塞片是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，也是首個被CDE（國家藥監局藥品審評中心）納入突破性治療品種的國產KRAS G12C抑制劑，并且在今年1月被CDE納入優先審評審批程序。此次格索雷塞獲批上市，將進一步提升國內腫瘤精準靶向治療水平，重塑KRAS G12C突變治療格局。
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2023年8月，中國生物制藥下屬企業正大天晴與益方生物簽訂許可與合作協議，獲得KRAS G12C靶向藥物格索雷塞(Garsorasib，D-1553）產品在中國大陸地區開發、注冊、生產和商業化的獨家許可權。
研發數據亮眼：ORR 52%、中位OS 14.1個月
格索雷塞采用一種創新的分子結構設計——采用雙甲基取代哌嗪，能量更低且構象更穩定。其和血漿蛋白結合率低，提高血漿和腦組織中游離藥物濃度和總暴露量，在多種KRAS G12C突變的體外及動物模型中展現出抗腫瘤活性。
格索雷塞能選擇性地與KRAS G12C的SWITCH II蛋白中的二磷酸鳥苷結合，從而抑制KRAS的致癌信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖，從而實現抗腫瘤作用，是一款具有創新結構特點的KRAS G12C抑制劑。
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今年9月，格索雷塞在2024世界肺癌大會（WCLC）上公布了治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌Ⅱ期臨床研究數據：客觀緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為88.6%，中位緩解持續時間（DOR）為12.5個月，中位無進展生存期（PFS）為9.1個月，中位總生存期（OS）為14.1個月[4]。上述數據顯示，格索雷塞在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續表現出較高的腫瘤緩解率和較長的緩解持續時間。
深挖臨床應用潛力，新適應癥加速推進中
除了這次獲批的適應癥，格索雷塞單藥和聯合用藥在非小細胞肺癌一線治療以及結直腸癌等其他實體腫瘤中的國際多中心臨床研究也正在進行中。
2024年6月，格索雷塞另外兩個適應癥被CDE納入突破性治療藥物程序，分別為：（1）用于治療經一線治療失敗的伴KRAS G12C突變局部晚期或轉移性胰腺導管腺癌；（2）聯合西妥昔單抗注射液用于經二線標準治療（包括奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF單抗）失敗的、KRAS G12C突變陽性的、手術無法切除的局部晚期或轉移性結直腸癌。
今年以來，中國生物制藥迎來創新產品收獲期，上半年已有安奈克替尼、依奉阿克、貝莫蘇拜單抗三款抗腫瘤1類新藥獲批上市，同期國內企業第一。2024年中報顯示，公司上半年創新產品收入達到61.3億元，同比增長14.8%。集團還有61個創新藥處于臨床及以上階段，其中43款為腫瘤領域藥物。
參考文獻：
[1] 揭光靈,楊瑩,虞永峰,等. 非小細胞肺癌治療年度進展2023[J]. 中華醫學雜志,2024,104(36)：3446-3454.
[2] 農靖穎, 李小雪, 姚舒洋, 等. KRAS突變非小細胞肺癌的生物學和治療研究進展 [J] . 腫瘤研究與臨床, 2021, 33(1): 69-73.
[3] Tang D,et al. Oncogenic KRAS blockade therapy:renewed enthusiasm and persistent challenges[J]. Mol Cancer,2021,20(1): 128.
[4] Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.
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前瞻性聲明：
本新聞稿中包含若干前瞻性陳述，包括有關【格索雷塞片】的臨床開發計劃、臨床獲益與優勢的預期、商業化展望、患者臨床獲益可能性，以及潛在商業機會等聲明。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“期望”、“有望”、“打算”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“預計”、“應該”、“將”、“擬”、“會”和類似表達旨在識別前瞻性陳述，但并非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。這些前瞻性陳述為公司基于當前所掌握的數據和信息所做的預測或期望，可能因受到政策、研發、市場及監管等不確定因素或風險的影響，而導致實際結果與前瞻性陳述有重大差異。請現有或潛在的投資者審慎考慮可能存在的風險，并不可完全依賴本新聞稿中的前瞻性陳述，該等陳述包含信息僅及于本新聞稿發布當日。除非法律要求，本公司無義務因新信息、未來事件或其他情況而對本新聞稿中任何前瞻性陳述進行更新或修改。