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距離中國的藥品專利鏈接制度正式落地，已經整整30個月了。

2023年12月29日，17點，鄧凌仍在不斷刷新著國家藥監局（NMPA）的官網，他在等待一個通知：依維莫司獲批。這種狀態持續了一個月，每天下班前他都會去NMPA官網看一眼。

不過這天下午，鄧凌還是沒等到。整個元旦假期，他都像有什么東西懸在心頭。

1月2日，NMPA公示藥品批準證明文件，依維莫司（晴維時）獲批上市。鄧凌繃緊的神經稍稍放緩，但眉頭又不自覺皺了起來。作為藥品專利鏈接制度落地的推動者之一，他的喜悅里帶著成就感。依維莫司是國內藥品專利鏈接制度實施以來，第一個以“首仿獲批+首個挑戰專利成功”（以下簡稱“雙首個”）獲得12個月市場獨占期的產品。

但30個月來，僅有依維莫司。漫長的等待里深埋著危機感：下一個會在哪？這是像鄧凌這樣的政策推動者和政策研究者們共同的憂慮。過去的這段時間，仿制藥企發起專利挑戰的情況并不樂觀，甚至可用“冷淡”來形容：2022年仿制藥企提出“4.1類聲明（宣布原研藥專利無效）”的僅占全年仿制藥申報量的0.87%。對應地，同年首仿藥占仿制藥獲批量比例為8.5%。

過去沒有獨占期時，仿制藥企為迫切進入市場，會主動發起專利無效挑戰，挑戰成功的案例往往被視為“行業佳話”，如信立泰的替格瑞洛、東陽光藥的芬戈莫德等。

如今，政策給“雙首個”12個月的市場獨占期了，為什么仿制藥企買單意愿依舊不強？問題出在哪？是制度不夠吸引力還是企業“不行”？

發起專利挑戰并獲得成功，絕不是大多數仿制藥企都能做到的，他背后不僅僅有技術的突破，更有對專利的周密部署，整體而言是對商業策略的通盤考驗。

嚴格來說，晴維時成為依維莫司首仿藥花了14年，從時間長度上并不亞于一款創新藥。2009年，依維莫司（商品名：飛尼妥）剛剛在美國、歐盟獲批治療腫瘤相關適應證，正大天晴便對其立項。四年后，飛尼妥才在中國獲批上市。

由于對多種惡性腫瘤的療效確切，飛尼妥的臨床價值在市場上得到了肯定。獲批上市第五年，銷售額便突破了10億美元，最高時超過了20億美元。

與此同時，山東新時代、正大天晴、成都慧德、盛迪醫藥（恒瑞子公司）、海正藥業、江蘇豪森等一批仿制藥企成為了依維莫司最早的“追隨者”，在2012-2014年間以3.1類新藥的形式在藥監局備案。

十年后，在申請上市階段，這批追隨者的名單基本上換過一輪。2023年5月時，正大天晴、博瑞制藥、華東醫藥、上海醫藥、海正藥業正等待決出首仿。而此時，他們的注冊分類也從3.1類變成了4類。

一位長期跟蹤依維莫司仿制的業內人士對E藥經理人分析該變化，一方面由于依維莫司的工藝及質量難度大，較高的技術門檻限制了國內的仿制者，導致原研上市多年且仍為獨家；另一方面，這十年間，也有像恒瑞醫藥這樣率先創新轉型的藥企在推進過程中調整了方向，比如完全砍掉仿制藥。

從技術上來看，依維莫司的仿制難題主要來自兩方面：一是原料藥工藝，依維莫司為一種半合成小分子化合物，其前體通過微生物表達、分離純化得到，涉及到特定菌種來源、表達量、雜質和異構體等的去除，難度較大；另外在對前體修飾的過程中，因其結構穩定性差、多個雜質和異構體與主成分性質接近，純化也成為行業內的難題。

另一方面，在制劑階段，依維莫司為固體分散體品種，按照普通片劑方法無法解決溶解和生物利用度問題，BE難度極大，更別提后續從小試到中試以及商業化批量生產出和原研等效的樣品之間的“量級銜接”問題。

對于技術的攻關結束在2018年冬季，當年11月正大天晴完成了依維莫司片的生物等效性研究。

2021年7月，國家藥監局、國家知識產權局發布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》（以下簡稱“辦法”），自此中國藥品專利鏈接制度正式落地。

幾乎在同一期間，2021年6月、7月、8月，正大天晴分別針對依維莫司在中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的三項專利ZL200680051365.0、ZL200780004302.4、ZL201310425110.8提交無效宣告請求。

自此，一場似乎準備良久的專利無效挑戰在“陽光”制度下打響。依維莫司下半場的故事徐徐展開。

同年11月、12月，國家知識產權局分別對上述三件專利進行了口頭審理。到2022年3月，國家知識產權局分別宣告這三項專利權全部無效。

在等待審理結果的同時，正大天晴緊鑼密鼓地按仿制藥4類遞交了依維莫司片的申報生產資料，受理號CYHS2200216。并根據“辦法”第6條規定對上述三件專利作出4.1類聲明，即中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的被仿制藥相關專利權應當被宣告無效。

一位接近該公司的專利律師稱，“這個過程時間越短，越考驗藥企的專利部署能力、跨部門協調能力。”據他了解，在專利鏈接制度逐步建立時，正大天晴就已經搭建了知識產權、研發、藥品注冊等部門之間的溝通協調機制，并制定了藥品申報過程中的知識產權管理規范，明確公司藥品申報工作與知識產權管理的橋接，以及藥品申報過程中涉知識產權事項的處理方式。其中知識產權部門，就是通過提前研判專利糾紛的風險，提出“4.1類聲明”或“4.2類聲明”的專業建議，提前為產品的開發提供決策參考；特別是，正大天晴還在知識產權部門下設立了專門負責處理專利鏈接糾紛的小組。

在其周密的部署下，依維莫司原研藥企諾華一次又一次的訴訟均被駁回，理由均為相應專利權已被國家知識產權局宣告全部無效。最終，2023年12月26日，正大天晴拿到依維莫司的NMPA批件，并將以“雙首個”的身份獲得12個月的市場獨占期，其他仿制藥注冊申請只能排隊等待。

依維莫司的“破冰”實際上是中國藥品專利鏈接制度落地成果的顯影，是平衡各方利益、促進產業轉型升級的必須探索。

藥品專利鏈接制度，是指仿制藥申請上市時與創新藥專利相“鏈接”，即從注冊申請時就考慮創新藥的專利狀況，從而降低專利侵權的風險。既能保護創新藥企的專利權，同時又鼓勵仿制藥企積極仿制保證藥品的可及性。

藥品專利鏈接制度源于美國，中國自2007年開始探索建立。實際上2005年的《藥品注冊管理辦法》里，某些條款已體現出藥品專利鏈接制度的部分內容，如不侵權聲明等。此時還處于低水平、弱保護的鏈接狀態，中國也未形成專利挑戰制度。

2017年是中國藥品專利鏈接制度建設的分水嶺之年。這一年，《關于鼓勵藥品醫療器械創新保護創新者權益的相關政策（征求意見稿）》首次提出了中國專利鏈接制度建設的雛形。制度框架設置與美國大同小異，包括注冊時提交專利說明，批準等待期，數據保護期等。后續的“42號文”進一步推動了其建立。自此中國進入高水平、強保護的“鏈接”狀態。

2020年10月，專利法修改通過，規定了藥品上市糾紛早期解決機制的基本規則，標志著中國藥品專利鏈接制度正式確立。

2021年6月1日，新《專利法》第76條引入了藥品專利鏈接制度。一個月后，國家藥監局、國家知識產權局聯合發布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》，標志著中國藥品專利鏈接制度正式落地。

然而故事并不像這串愈發緊湊的時間線般流暢發展。暗流涌動，甚至槍煙炮雨，一直在跨國藥企（MNC）和仿制藥企之間彌漫著。

那時，鄧凌總是面臨要“站隊”的處境，嚴苛程度不亞于前幾年雙11電商平臺間掀起的“二選一”。“要么選擇站原研，要么選擇仿制，雖然和很多仿制藥企溝通得都不錯。”

從現在往前回溯，仍然可以看到當年MNC為此四處奔走的痕跡。在政策落地前的關鍵時間節點上，行業里不乏由MNC方發起的有關專利鏈接制度的探討，以及他們希望將9個月的仿制藥申請批準等待期延長至24個月的發聲也頻頻傳出。

在鄧凌的記憶里，當時較大的阻力來自于“仿制藥企普遍擔憂該制度是否會進一步強化原研藥的獨占地位”，并對中國龐大的仿制藥市場造成較大的打擊。更現實的阻礙是，專利鏈接制度的構建或者實施需要各層級、各領域的部門聯動協作與配合，例如藥品審批機構、國家知識產權局、法院等行政、司法部門等，“如何協調各部門的工作，更成為了制度設計階段需要著力考量的重點。”

鄧凌當時的主要工作是“游說”那些主要的仿制藥企，消解他們的顧慮，幫助他們建立“利大于弊”的想法。多西他賽仿制后，仿制方陷入整整七年的專利訴訟拉鋸戰，是他常常會展示的例子。

不管當時有多少的暗涌，在多方努力下，中國專利鏈接制度最終在“實施辦法（試行）”層面落地了。

制度落地整整30個月后，僅有依維莫司1例成功申請到“獨占期”，實現破冰。

對于鄧凌這樣見證制度落地的親歷者來說，既有興奮又有擔憂。興奮的點在于看到成果誕生，擔憂的是會不會形成持續的成果。

實際上，在該制度落地的前兩年，行業里聯手挑戰外資原研藥的成功案例越發密集，仿制藥企之間似乎達成了某種“天然”的默契。前有豪森藥業、科倫藥業、江蘇萬邦、中美華東和正大天晴聯手，成功申請勃林格殷格翰恩格列凈化合物專利全部權利無效；后有豪森聯手石藥歐意，讓舒尼替尼核心化合物專利無效，這些都成為行業“佳話”。

從另一種角度看，這些“聯手”又像是制度落地前的暗暗“角力”，不管如何都奠定了一個良好的實施基礎。

專利鏈接制度甫一落地，“發起專利無效挑戰”確實出現了短暫的爆發。根據知產寶數據庫，自藥品專利鏈接制度實施至2023年末，仿制藥企提出“4.1類聲明”累計62篇，涉及29個化藥品種。數字的高峰出現在2021年，落地的前七個月就有10個品種發起，此后按年攤卻逐年下降（去重）。

最終獲得獨占期的更是僅有一例。這些數據都指向一個問題：盡管明確了首仿獨占期，且相比美國更長，但國內仿制藥企發起專利挑戰的意愿并不強。

對此，漢坤律師事務所生命科學和醫療健康領域顧泱律師表示，不是制度沒有吸引力，而是制度相對較新、策略選擇專業性較強。“在日常的業務中，我們收到過很多相關咨詢，但在實操過程中企業仍然相對審慎，尤其是對于發起專利挑戰的案例。”據有關統計，自專利鏈接制度落地以來，與之相關且公開的裁判文書以及行政裁決書均不超過兩位數。

事實上如果同時了解仿制藥和專利鏈接政策，對于結果應該有預期。首先仿制藥挑戰難度較大，而仿制藥企也缺乏相關的經驗。一方面從技術上，挑戰化合物專利勝率不高（美國3%，大多是和解）；另一方面，一年獨占期的獎勵看似能夠極大的激勵專利挑戰者，但“雙首個”實際對仿制提出了更高的要求：尤其需要企業在專利挑戰和研發注冊兩個方向密切的配合，建立研發、注冊和知產跨部門的協調溝通機制，進一步考驗了藥企對整體商業策略的把握。而中國的藥企過去沒有這種經驗，需要一段摸索的過程。

從發起挑戰的企業也可一窺，在為數不多的4.1類聲明中，申請數量排在前三的藥企分別為石家莊四藥、正大天晴、豪森藥業、華海藥業。“基本都是過去的仿制藥強企，但要關注的是這些企業都在創新轉型，速度快的已經完全砍掉仿制板塊了，行業結構調整過程里后續仿制藥企能不能跟上，也會有影響。”這是另一個隱憂。

其次，發起專利挑戰帶來的仿制成本和風險進一步增加。專利鏈接對仿制藥的注冊申報設置了9個月的等待期，從而可能推遲仿制藥的獲批。

最后從政策本身的規定設置了較高的門檻。“在實踐中，首仿獨占期的授予要滿足‘雙首個’的條件，而適用首仿獨占期的專利挑戰單單指4.1類聲明，這使得可申請獨占期的專利聲明范圍較窄。”顧泱補充道。

另有觀點認為，依維莫司的“破冰”對行業來說是好事，但大面積地實施，尚需時日。“如果要大面積實施，需要修訂《藥品管理法》和《專利法》，同時要建立類似美國的橘皮書系統，這是一個復雜的系統工程。”

漢坤律師事務所生命科學和醫療健康領域的李英博士也認為，這是一個循序漸進、且不斷完善認識的過程。她在IP領域深耕多年。在她看來，現階段仿制藥企利用專利鏈接制度獲得“獨占期”仍然困難重重，在戰略上要更“快和準”，尤其當多家仿制藥鎖定同一目標時。這里的“快”是指盡早啟動仿制藥的研發和申報，一般在原研藥專利到期前5-6年，就需要根據公司的戰略發展方向著手進行立項調研，啟動研發工作。“準”是指定位精準，是否能夠首個挑戰成功贏得先機，要精準確定目標藥品專利可能的缺陷，通過無效等途徑在專利沒到期之前就掃清障礙，拿到入場券。

在專利鏈接制度下，很多市場價值巨大的原研藥物相關的專利申請都需經過三方意見和多重無效的考驗。對于原研藥企而言，嚴格把控專利申請的質量和提前進行專利布局則是以不變應萬變的法寶。

除了企業層面需要邁過重重阻礙，政府部門也面臨著跨部門和跨行政、司法程序的銜接難點。例如，上市藥品信息專利登記平臺的聲明異議，以及異議的解決方式（行政或訴訟），未生效的原研藥品相關專利的無效決定對專利鏈接下提起行政裁決、訴訟程序、國家藥監局審批仿制藥品上市許可程序的影響。

從美國專利鏈接制度實踐看，一直也在不斷探索完善，例如在Hatch-Waxman法案實施近20年后，美國國會在2003年對《聯邦醫保處方藥改善及現代化法》（MMA）的嘗試、以及FDA 于 2016 年 10 月發布的最終規定對MMA的執行。可見，藥品專利鏈接制度的完善不是一蹴而就的簡易過程。“未來還可能修訂或出臺新的文件規則；亦可能通過行政裁決和司法裁判案件提供實踐指引。”顧泱總結道。

（應采訪對象要求，鄧凌為化名）