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全球首個！"得福組合"靶免鞏固治療III期非小細胞肺癌，中位PFS突破15個月刷新紀錄
發布時間：2025-06-03
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約1/3的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在首次確診時已是III期，然而臨床公認的免疫鞏固治療仍然獲益有限，亟需探索更加有效的治療策略。作為全球首個在同步/序貫放化療后未進展III期NSCLC領域使用靶免聯合鞏固治療方案的研究，R-ALPS研究驗證了中國生物制藥（1177.HK）“得福組合”的臨床獲益，中位無進展生存期（PFS）達15.1個月，刷新該領域的PFS獲益紀錄。當地時間6月2日，該突破性研究成果在2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，以LBA（Late-Breaking Abstract）形式全球首發。
（陳明教授在大會現場作報告）
機制創新：靶免聯合重塑晚期NSCLC鞏固治療格局
2022年全球肺癌發病人數248萬，中國發病人數106.1萬，發病率和死亡率位居第一，其中NSCLC約占80%-85%，且新發人數呈上升趨勢[1,2]。目前，局部晚期/不可切除的Ⅲ期NSCLC治療手段有限，主要為同步/序貫放化療后繼續使用免疫單藥進行鞏固治療[3,4]。
此前開展的ALTER0303研究證實，鹽酸安羅替尼可同時延長晚期NSCLC患者的無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）[5]。鹽酸安羅替尼已獲批NSCLC、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌等適應癥。貝莫蘇拜單抗（PD-L1抑制劑），通過結合PD-1和B7.1（CD80）受體發揮負向免疫調節作用。在機制研究中，腫瘤血管異常會促進組織乏氧、乳酸增多，從而激活免疫抑制，抑制T細胞功能?？寡苌伤幬飫t通過誘導血管正常化、降低免疫抑制而增強效應免疫細胞的浸潤[6]。
基于此，中國生物制藥核心企業正大天晴開展了R-ALPS研究——貝莫蘇拜單抗聯合或不聯合安羅替尼用于同步/序貫放化療后未進展的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC的鞏固治療的隨機、雙盲、平行對照、多中心III期臨床研究。
臨床驗證：III期研究期中分析告捷，中位PFS 15.1個月
R-ALPS研究[7]納入經病理確診、同步/序貫放化療后未進展的、局部晚期/不可切除的III期非小細胞肺癌患者。截至2023年5月12日，共完成553例患者隨機入組，試驗組1（209例）為貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼治療、試驗組2（212例）為貝莫蘇拜單抗聯合安慰劑治療、對照組（132例）為安慰劑治療，中位隨訪時間為19.4個月。
主要研究結果[7]顯示：
●試驗組1：中位PFS 為15.1個月，對照組4.2個月（HR=0.49, 95%CI 0.36-0.66， P<0.001），疾病進展或死亡風險降低51%。
●試驗組2：中位PFS 為9.7個月，對照組 4.2個月（HR=0.53，95% CI 0.39-0.72，P<0.0001），疾病進展或死亡風險降低47%。
●預設的亞組分析（包括是否吸煙、前序治療方式為同步/序貫）顯示與各試驗組獲益趨勢一致。
●安全性方面，≥3級治療相關不良事件發生率（48.8% vs. 29.4% vs. 19.7%）。
IRC評估的PFS（試驗組1vs.對照組）
IRC評估的PFS（試驗組2vs.對照組）
上市倒計時！“得福組合”鞏固治療方案上市申請獲CDE受理
作為全球首個在同步/序貫放化療后未進展III期NSCLC領域的聯合用藥研究，R-ALPS研究驗證了靶免聯合鞏固治療的有效性和安全性，標志著該治療策略實現從機制創新到臨床驗證的關鍵跨越。
數據顯示，相較于安慰劑治療，貝莫蘇拜單抗聯合或不聯合鹽酸安羅替尼的新療法，使同步/序貫放化療后未進展的III期NSCLC患者中位PFS獲益明顯。基于該研究結果，貝莫蘇拜聯合或不聯合鹽酸安羅替尼膠囊的新適應癥上市申請已于2025年4月由國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理。該研究的突破性成果，可能重塑同步/序貫放化療后未進展的III期NSCLC免疫單藥維持治療的臨床實踐指南，造福于更多NSCLC患者。
在不可切除III期NSCLC這一臨床治療高度復雜的領域，貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼作為放化療后鞏固治療的III期臨床研究取得重要突破，有望為全球肺癌診療增加新的選擇。研究結果顯示，貝莫蘇拜聯合安羅替尼方案的中位無進展生存期達15.1個月，疾病進展風險降低51%，創造了該領域無進展生存獲益的最高紀錄。特別值得關注的是，這一突破性療效在各類預設亞組中均保持一致，包括不同吸煙狀態和放化療模式的患者群體，展現了該方案的廣泛適用性。
通過靶免聯合策略，研究設計既發揮了PD-L1抑制劑激活免疫系統的核心作用，又借助鹽酸安羅替尼改善腫瘤微環境的協同效應，開創了放化療后鞏固治療的新模式，體現了精準醫學的理念。這種基于腫瘤生物學特性的聯合干預，既符合肺癌多靶點干預的治療趨勢，也滿足了臨床對長程療效維持的迫切需求。聯合療法獲CDE受理預示著該創新療法將為臨床實踐帶來變革，標志著局部晚期NSCLC的維持治療從單純免疫激活，邁入“血管重塑-免疫協同”的新紀元。
雖然PACIFIC和GEMSTONE-301研究顯示，同步或序貫放化療后免疫鞏固治療可顯著延長生存期，已成為該類患者的標準治療。然而，大部分患者仍然在2年內出現腫瘤進展；部分患者，尤其是PD-L1表達低（<1%）的患者，免疫鞏固治療的獲益有限。R-ALPS研究是首個評估免疫聯合抗血管生成藥物作為不可切除III期NSCLC放化療后鞏固治療的III期隨機試驗，并取得了貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼組中位PFS為15.1個月，疾病進展風險降低51%的臨床獲益。此外，單藥貝莫蘇拜單抗也表現出PFS的臨床獲益，為患者提供了靈活的治療選擇，滿足個體化治療需求。
總的來說，R-ALPS研究為不可切除III期NSCLC的治療開辟了新的道路，展現了免疫治療與抗血管生成治療聯合的協同潛力。未來，我們期待更長時間的隨訪和總生存數據，以及對臨床特征、生物標志物的深入探索，進一步明確這一聯合策略的最佳獲益人群，為III期NSCLC患者帶來更顯著的生存改善。
參考文獻：
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021.
[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024.
[3] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
[4] Qing Zhou,Ming Chen,et al.Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2022;2(23).P209-219.
[5] Zhao Y, Wang Q, Zhang L, Shi J, Wang Z, Cheng Y, He J, Shi Y, Chen W, Luo Y, Wu L, Wang X, Nan K, Jin F, Dong J, Li B, Yamaguchi F, Breadner D, Nagano T, Tanaka F, Husain H, Li K, Han B. The efficacy of anlotinib as third-line treatment for non-small cell lung cancer by EGFR mutation status: a subgroup analysis of the ALTER0303 randomized phase 3 study. Transl Lung Cancer Res. 2022 May;11(5):776-785.
[6] Ramjiawan RR, Griffioen AW, Duda DG. Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy.Angiogenesis. 2017;20(2):185-204.
[7]Ming Chen, Yongling Ji, Long Chen, et al. R-ALPS: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III clinical trial of TQB2450 with or without anlotinib as maintenance treatment in patients with locally advanced and unresectable (stage III) NSCLC without progression following concurrent or sequential chemoradiotherapy.2025 ASCO（#LBA8004）.
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